Da han var ferdig med grunnskolen i 1837, gikk han tre år på Collegio Cavalieri i Parabiago ved Milano. Der mottok han sin første kommunion, noe som hadde en stor innflytelse på hans åndelige holdning. Som 14-åring var han sikker på sitt prestekall, og høsten 1840 begynte han på det biskoppelige seminaret San Pietro Martire i Seveso og Meda. Etter gutteseminaret begynte han på det filosofiske seminaret i Monza, hvor han gikk fra 1844 til 1846. I november 1846 begynte han på teologistudiene i det kanoniske seminaret i Milano.
Som en av de første studentene begynte han på Instituto delle Missioni Estere di Milano. Han var en av de første medlemmer av «Det pavelige institutt for ytre misjon» (Pontificium Institutum pro Missionibus Exteris - PIME) i Milano, en kongregasjon av sekularprester som var viet ytre misjon, i likhet med for eksempel Missions Etrangères de Paris eller «Det parisiske misjonsselskap» (Societas Parisiensis Missionum ad Exteras Gentes - MEP). Det ble grunnlagt i 1850 etter forslag fra den salige pave Pius IX (1846-78) av biskop Angelo Ramazotti, senere biskop av Pavia og patriark av Venezia. Johannes redigerte instituttets statutter og skrev deres fellesbønner.
Den 25. mai 1850 ble han presteviet, og den 16. mars 1852 ble han sendt som misjonær til Oseania (Melanesia og Mikronesia) sammen med seks ledsagere, fire prester og to legbrødre. Den 26. juli 1852 kom misjonærene til Sidney. Den 21. september 1852 dro misjonærene til øyene Woodlark og Rooke. Johannes virket på Rooke Island (nå Kampalap Siassu) i det som i dag er Papua Ny-Guinea, sammen med den apostoliske prefekten p. Paolo Reina, p. Angelo Ambrosoli og br. Giuseppe Corti.
Det som opprørte Johannes mest med «sine barn» på Rooke var deres skikk med å drepe små barn. Misjonærene tilbød dem store gaver hvis de ville overlate barna i deres varetekt i stedet for å drepe dem. Men de innfødte lurte dem hele tiden, og etter at de hadde fått gavene de ville, overleverte de ikke et eneste barn, med unntak av ei nyfødt jente som de til slutt fikk til gjengjeld for en meget stor gave. Prefekt Reina døpte henne, men hun døde få dager senere. Det var den første og dessverre eneste dåpen de foretok på den ugjestmilde øya.
Etter at Johannes i tre år hadde virket uselvisk og iherdig som misjonær der, ble han alvorlig syk av malaria. De manglet medisinsk utstyr, så da et skip tilfeldigvis kom til Rooke, beordret prefekt Reina ham i januar 1855 tilbake til Sydney i Australia, hvor han kom den 19. april. Den 17. mars 1855 døde broder Josef Corti av feber på Rooke, den første misjonæren fra PIME som døde på sin misjonspost i et misjonsland. De andre gravla ham sammen med deres eldre misjonsbrødre som hadde tjent før dem på øya, biskop Collomb og p. Villiers fra maristene.
Mens Johannes var i Australia, kom p. Salerio, superioren på Woodlark, med brev fra Kongregasjonen Propaganda Fide i Roma. De ba misjonærene vurdere andre misjonsmarker hvor folket kunne være mindre fiendtlig innstilte til troen. Motvillige forlot misjonærene Rooke, og på Woodlark ble den første gruppen av misjonærer fra PIME gjenforent etter tre lange års fravær. De bestemte seg for å slutte seg til Johannes i Sydney i påvente av nye ordrer fra Roma og Milano.
Det hadde nettopp skjedd flere dødsfall blant de innfødte på Woodlark, spesielt i høvdingens familie, og dette tilskrev de misjonærene. Derfor bestemte de ulike høvdingene seg uavhengig av hverandre å drepe misjonærene, det var bare et spørsmål hvem som fikk tak i dem først. Men uventet forlot de øya om bord på et tilfeldig skip, og dermed unngikk de så vidt en stor massakre.
I Australia hadde Johannes blitt pleid av maristbrødre og var blitt delvis frisk. Han kjøpte et enormt lager av forsyninger, og den 18. august dro han utålmodig tilbake til sin misjonsstasjon på Rooke om bord på skipet Gazelle. Skipet fra Woodlark og det fra Sidney må ha passert hverandre om natten. Men Gazelle kom ut i storm, og skipet drev i land på korallrevet ved øya Woodlark, rundt 60 mil sørøst for Rooke.
En strøm av kanoer fra de omliggende landsbyene dro ut til skipet. Deres leder var en mann ved navn Avicoar, velkjent for misjonærene for sin fiendtlige holdning. For ikke å vekke mistanke blant mannskapet, bestemte de innfødte seg for å legge igjen piler og skjold, og tok bare med seg økser som de kunne gjemme i stråskjørtene sine. Til tross for kapteinens protester kom Avicoar seg opp på dekket, og uten å bry seg om mannskapet, klatret han opp på broen. Han ignorerte kapteinen og gikk rett bort til Johannes, lett gjenkjennelig i sin svarte soutane. Forrædersk smilte han og tok misjonæren i hånden, før han lynraskt dro frem stridsøksen og kløyvde misjonærens hode.
Resten av mannskapet på båten ble også massakrert med øks av de ville innbyggerne, som mistenkte dem for å skjule flere misjonærer. Det er ikke klart nøyaktig når det skjedde, men formodentlig var det den 7. september 1855. Det tok et år før nyheten om Johannes' martyrium nådde utenverdenen. Det er kjent at han førte en notatbok med interessante fakta om øyene i arkipelaget, men denne gikk tapt da han døde.
Johannes var fullt klar over farene han levde i. Like før han gikk om bord på skipet, skrev han to brev til familiene, som er inkludert i dokumentene i saligkåringsprosessen. Han ble saligkåret som martyr den 19. februar 1984 av pave Johannes Paul II. Hans minnedag er 25. september. Han sammenlignes gjerne med den hellige Peter Chanel, som også ble drept som misjonær i Oseania.
I Papua-Ny Guinea, som ble selvstendig i 1975, er det i dag en million katolikker, det vil se en tredjedel av befolkningen.